有限的MHC为什么能递呈“无限多”的抗原?

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主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex,MHC) 是所有编码生物相容复合体抗原的基因群一种统称,表示可以进行MHC 基因家族(MHC classⅠ,class Ⅱ,class Ⅲ)编码而成分子,即MHA,的基因。MHA位于细胞表面,主要功能是绑定由病原体衍生的肽链,在细胞表面显示出病原体,以便于T-细胞的识别并执行一系列免疫功能(例如杀死已被病菌感染的细胞,激活巨噬细胞杀死体细胞内细菌,激活B细胞产生抗体等)。编码MHA(major histocompatibility)的基因是分布于染色体上特定区域的一组紧密联锁的基因群,即MHC。不同种类哺乳动物MHC基因的编码产物的名称各异。人类的MHC通常被称为HLA (human leucocyte antigen,HLA), 即人类白细胞抗原。MHC基因(MHC gene),定位于人类第六号染色体短臂,呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面,参与抗原提呈,制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。小鼠的MHC称为H-2复合体。在哺乳动物不同个体间进行皮肤移植时出现的排斥反应,具有记忆性、特异性和可转移性等免疫反应的基本特征,故从20世纪40年代起就确认移植排斥反应是一种典型的免疫现象。引起排斥反应的抗原称移植抗原(transplantation antigen)或组织相容性抗原(histocompatibility antigen)。此等抗原存在于细胞表面,无器官特异性,不同个体间其抗原特异性互不相同,但同卵双生及纯系动物不同个体之间,其抗原特异性完全一致。组织相容性抗原包括多种复杂的抗原系统。凡能引起快而强的排斥反应者称为主要组织相容性抗原系统,引起慢而弱的排斥反应者称为次要组织相容性抗原系统。若供者、受者双方的多个次要组织相容性抗原不匹配,同样会迅速发生明显的排斥反应。现已证明,MHC不仅控制着同种移植排斥反应,更重要的是与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生均密切相关。因此,MHC的完整概念是指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。

MHC参与的抗原递呈,近年来,对抗原识别的研究,一直是免疫学的热点,特别是对抗原加工和递呈的研究。目前已初步揭开了免疫应答中抗原信息产生和传导的秘密,即抗原的加工和递呈受控于主要组织相容性复合体系统。尽管关于MHC分子的很多细节尚有待深入研究,但目前已明确:MHC产物行使着将抗原递呈给T细胞的重要作用。抗原的加工和递呈有两条不同的途径:一是内源性抗原途径,抗原在内质网(ER)和高尔基器内加工并与MHC-Ⅰ类分子结合后,被递呈到细胞表面,加工后的抗原能被CD8 T细胞识别;二是外源抗原途径,抗原在内吞体被加工降解,并与MHC-Ⅱ类分子结合后,转运到细胞表面,它可被CD4 T细胞识别。MHC分子的抗原递呈功能是免疫应答和免疫调节的关键,因为MHC分子是免疫细胞间沟通信息,相互协作的基础。从分子水平研究MHC结构和功能,对揭示抗原递呈的复杂机理有重要意义。

MHC分子在内质网产生并装配,特异性地与加工后的抗原肽结合、保护、运输、递呈抗原肽。MHC分子主要分为两类,即MHC-Ⅰ类分子和MHC-Ⅱ类分子,这两类MHC分子的结构及在抗原递呈中的作用存在一定的差异。

Rudensky等证实:MHC-Ⅰ类分子的肽结合槽两个末端是关闭的,其中一端有一个恒定的酪氨酸闭合,另一端有一个恒定的盐桥。而MHC-Ⅱ类分子的一个末端是关闭的,即有一个盐桥,另一端即没有潜在的盐桥,也没有恒定的酪氨酸,而有许多侧链。也有报道MHC-Ⅱ类分子的肽结合 槽两端均是打开的。因此,较长的肽可以优先被MHC-Ⅱ类分子递呈。一些研究表明未折叠肽能够被MHC-Ⅱ类分子递呈而不需要进一步加工,因为这些线带样的蛋白质可能适合于两端打开的MHC-Ⅱ类分子的槽。事实说明:MHC分子与抗原多肽形成复合物的特殊构型是T细胞激活的必要条件。

外源性抗原被APC摄取通过溶酶体降解成肽段,与MHCII类分子结合成复合物提成给CD4 TH细胞识别,(内源性抗原与MHCI结合题呈给CD8 TH细胞识别)。TCR识别APC表面的肽-MHC复合物经CD3向胞内传递特异性识别信号LFA-1与ICAM亲和力增强T细胞共受体CD4CD8参与抗原识别增强T细胞对抗原刺激敏感性诱导T细胞增殖分化引发细胞免疫.致敏T细胞的直接杀伤作用。当致敏T细胞与带有相应抗原的靶细胞再次接触时,两者发生特异性结合,产生刺激作用,使靶细胞膜通透性发生改变,引起靶细胞内渗透压改变,靶细胞肿胀、溶解以致死亡。还有些Th细胞有些分泌淋巴因子。

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